Jos olet tietoa googlannut systeemisesta mastosytoosista tai Urticaria Pigmentosasta (lyhennettäköön tästä lähtien SM ja UP) olet luultavasti törmännyt tähän ainoaan hieman kattavampaan artikkeliin jonka Venla Terävä on kirjoittanut. Laitan kuitenkin näillekin sivuille saman tekstin.

SYSTEEMINEN MASTOSYTOOSI

Syöttösolut ovat kudoksissa olevia soluja, jotka saavat syntynsä hematopoieettisista kantasoluista erilaistuneista syöttösolujen esiasteista. Syöttösolujen esiasteita on voitu osoittaa sekä verestä että luuytimestä. Syöttösolujen erilaistumista ja kypsymistä säätelevistä tekijöistä tärkein on kantasolukasvutekijä (SCF). Tämä sytokiini sitoutuu myeloisten kantasolujen, syöttösolujen esiasteiden ja kypsien syöttösolujen pinnalla olevaan tyrosiinikinaasireseptoriin (KIT). Syöttösolut tuottavat aktivoituina merkittäviä määriä histamiinia, proteaaseja (kuten tryptaasia), prostaglandiineja, leukotrieenejä, proteoglykaaneja (kuten hepariinia) ja lukuisia muita sytokiineja (esim. TNF, IL-8). Syöttösolut ovatkin tärkeitä tyypin I yliherkkyysreaktioissa, jolloin syöttösolujen pinnalla olevat korkean affiniteetin IgE-reseptorit aktivoituvat. Syöttösolut ovat myös olennainen osa elimistön infektiopuolustusjärjestelmää erityisesti parasiitteja vastaan.

Mastosytoosi on sairaus, jossa syöttösoluja kertyy poikkeavasti kudoksiin. Sairauden aiheuttamat oireet johtuvat joko syöttösolujen vapauttamista välittäjäaineista tai syöttösolujen affisioimien elinten häiriintymisestä.

MASTOSYTOOSIN KLIININEN OIREKUVA

Syöttösolujen aktivoitumisen ja niiden tuottamien välittäjäaineiden seurauksena syntyneet oireet ovat moninaisia ja riippuvat siitä, kuinka laajasti kudokset affisoituvat. Tyypillisin lisääntynyt syöttösolujen ilmentymä on urticaria pigmentosa ( 80%:lla potilaista ), joka ilmenee makulopapulaarisena punaruskeana ihomuutoksena johtaen ihon kutinaan. Muita yleisiä välittäjäaineiden aiheuttamia oireita ovat päänsärky, flush-oire ja vatsaoireet kuten ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut ja ulkustauti sekä luusto-oireet kuten luustokivut ja osteoporoosi. Myös hypotensiota, synkopeta, astman kaltaisia oireita ja jopa anafylaksiaa ja angioödemaa esiintyy. Oireet voivat olla erityisen hankalia, jopa hengenvaarallisia potilaalle, jolla on jo ennestään allergia, joka altistaa välittäjäaineiden vapauttamiselle. Osalla potilaista voidaan kliinisinä ilmentyminä todeta hepatomegaliaa, splenomegaliaa tai imusolmukesuurentumia.

 Aggressiivisimmissa tautimuodoissa nähdään syöttösolujen kudosvaurioista johtuvia löydöksiä kuten sytopenioita, hepatopatiaa ja siihen liittyvää askitesta, hypersplenismia, kliinisesti merkittävää luustotautia (vaikea osteoporoosi murtumineen), malabsorptiota ja laihtumista.Huomioitavaa on,että aggressiivisissa tautimuodoissa urticaria pigmentosa-ihomuutos voi kokonaan puuttua.

MASTOSYTOOSIN LUOKITTELU JA PROGNOOSI

 

Mastosytoosi voidaan jakaa kahteen ryhmään sen mukaan, onko tauti rajoittunut ihoon vai onko se systeeminen. Yleisin on ihoon rajoittunut muoto. Sen tyypillisin ilmentymä on urticaria pigmentosa ihomuutos, joka voi ilmetä jo varhaislapsuudessa. Lapsuudessa alkavassa ihon mastosytoosissa ihomuutokset usein pienenevät tai paranevat kokonaan murrosikään mennessä.

Aikuisena alkavassa taudissa on yleensä kyse systeemisestä mastosytoosista (SM), joka affisoi muitakin elimiä kuin ihoa. Tauti voi olla oireeton tai oireinen ja kudoskoepalassa sitä on usein todettavissa luuytimessä,mahdollisesti myös maksassa, pernassa, imusolmukkeissa ja ruuansulatuskanavassa. Systeemista mastosytoosia kutsutaan indolentiksi, jos siihen ei liity elinvaurioita. Aggressiiviseksi systeemiseksi mastosytoosiksi kutsutussa muodossa elinvaurioita on osoitettavissa. Systeeminen mastosytoosi voi liittyä myös muuhun samanaikaiseen klonaaliseen hematologiseen sairauteen (yleisimmin myeloproliferatiiviseen sairauteen, MDS:aan, AML:aan), joka muokkaa taudinkuvaa. Harvinaisena systeemisen mastosytoosin ilmentymänä tunnetaan myös syöttösoluleukemia ja –sarkooma. Alla olevassa taulukosta ilmenee mastosytoosin eri alatyyppien yleisyys ja ennuste.

Tautimuoto     Taudin piirteet ja yleisyys          Ennuste          

 

Ihon mastosytoosi            -         urtikaria pigmentosa                    Hyvä

                                       -         ei liity systeemistä tautia

                                       -         voi alkaa < 2 v iässä

Systeemiset mastosytoosit

 

Indolentti    -  välittäjäaineiden vapautumisesta    Hyvä.Kymmeniä vuosia

systeeminen            johtuvia oireita

mastosytoosi         -  yleisin aikuisena alkaneen taudin muoto

                             (40 % SM potilaista)

 

Agressiivinen      -välittäjäaineisiin liittyvien oireiden          Huono, keskim

systeeminen        lisäksi elinten toimintahäiriöitä.                kolme vuotta.

mastosytoosi     -   alle 30 % SM potilaista

 

Mastosytoosi,johon  -   yleensä myeloproliferatiivinen    Riippuu liitynnäissair.

liittyy muu klonaa-           tauti tai MDS                        (n. 2 vuotta)

linen veritauti                - 30% SM potilaista

 

Syöttösoluleukemia     -   luuydinaspiraatissa > 20 %                       Huono

Syöttösolusarkooma      syöttösoluja, yleensä myös veressä                 

                                   -erittäin harvinainen        

 

Ekstrakutaani              -   hyvänlaatuinen kasvain                                  Hyvä

mastosytooma            -   erittäin harvinainen

Systeeminen mastosytoosi on klonaalinen sairaus. Osalla potilaista KIT reseptorissa on todettu aktivoiva mutaatio, joka aiheuttaa KIT-ligandista (SCF) riippumattoman tyrosiinifosforylaation johtaen KIT-reseptorin autoaktivaatioon ja siten syöttösolujen autonomiseen kasvuun. Tärkein systeemiseen mastosytoosiin liittyvä KIT mutaatio on pistemutaatio Asp-816-Val.

 Aivan viimeaikoina pienellä osalla potilaista on todettu kromosomi 4:ssa sisäinen deleetio. Tämä johtaa FIP1L1-PDGFRA fuusiogeenin syntymisen, joka aiheuttaa verihiutaleperäisen kasvutekijäreseptori alfan (PDGFRA) lisääntyneeseen tyrosiinikinaasiaktiivisuuteen. Tämä fuusiogeeni on todettu ainoastaan niillä potilailla, joilla on veressä lisääntynyt eosinofiilisolujen määrä ja heilläkin vain osalla. FIP1L1-PDGFRA fuusiogeeni voidaan osoittaa in situ hybridisaatiolla (FISH).

DIAGNOSTISET KRITEERIT

 

Ihon mastosytoosin diagnoosin asettamiseen riittää tyypilliset ihon koepalan löydökset.  Systeemista mastosytoosia epäiltäessä tärkeitä tutkimuksia ovat luuydinbiopsia, seerumin tryptaasin mittaaminen ja tarvittaessa koepalan ottaminen affisioituneesta kudoksesta. Systeemisen mastosytoosin diagnoosi voidaan asettaa, jos alla olevista kriteereistä joko pääkriteeri ja yksi sivukriteeri tai kolme sivukriteeriä täyttyy.

Pääkriteeri :

 

Luuytimestä tai kudoksesta (muualta kuin iholta) löytyy useampia vähintään 15 syöttösolua käsittäviä tiiviitä syöttösolu-infiltraatteja. Syöttösolujen osoittamisessa käytetään immunohistokemiallista värjäystä esimerkiksi tryptaasilla.

Sivukriteerit :

 

a)      Syöttösolujen epätyypillinen morfologia

 

Kriteerin täyttyminen edellyttää, että vähintään 25 % näytteen syöttösoluista tulee olla morfologialtaan poikkeavia. Normaalissa luuytimessä syöttösolut ovat harvinaisia. Indolentissa systeemisessä mastosytoosissa useimmissa tapauksissa syöttösolujen määrä on sivelyvalmisteessa <5 % luuytimen tumallisista soluista, kun aggressiivisessa mastosytoosissa niitä löytyy tyypillisesti >5 % ja mast-soluleukemiassa > 20 %.

 b)      Poikkeava syöttösolujen immunofenotyyppi

 

Normaalit syöttösolut ilmentävät pinnallaan CD117:a (KIT), mutta eivät CD2:a ja CD25:a. Systeemisessä mastosytoosissa syöttösolut ilmentävät poikkeuksellisesti samanaikaisesti CD117 ja CD2 ja/tai CD25. Analysoitaessa syöttösoluja virtaussytometrisesti on tärkeää analysoida riittävä määrä soluja (vähintään 300 000), koska normaalissa luuytimessä syöttösolujen määrä on hyvin vähäinen (0.002 % - 0.05 %).

 c)      Seerumin/plasman tryptaasi > 20 ng/ml

 

Systeemisessä mastosytoosissa tryptaasitaso on pysyvästi koholla. Sitä ei kuitenkaan tule määrittää anafylaktisen episodin aikana tai sen jälkeen, sillä tryptaasitasot nousevat normaalistikin anafylaksian yhteydessä. Pelkästään iholle rajoittuneessa mastosytoosissa tryptaasitaso voi olla < 20 ng/ml. Systeemisessä mastosytoosissa tryptaasitaso heijastaa syöttösolujen kokonaismäärää ja korreloi luuytimen syöttösolujen infiltraatioasteeseen ja on siten yleensä korkea. Kohonnut S-tryptaasi ei kuitenkaan ole spesifinen systeemiselle mastosytoosille, sillä koholla olevia tryptaasitasoja on raportoitu myös MDS-potilailla, hypereosinofiilisessa syndroomassa ja muissa myeloisissa taudeissa.

 d)      KIT-reseptoria aktivoivan pistemutaation (Asp-816-Val) osoittaminen perifeerisestä verestä, luuytimestä tai affisioituneesta kudoksesta.

 

KIT-reseptoria aktivoivaa pistemutaatiota esiintyvyydestä on hyvin vaihtelevia käsityksiä. Eräässä tutkimuksessa sitä todettiin 30 %:lla systeemista mastosytoosia sairastavista. PCR-menetelmä pohjainen mutaation osoittaminen toistaiseksi ole Suomessa vielä käytössä.

 MASTOSYTOOSIN HOITO

 

Urtikaria pigmentosa

 

Hoitona käytetään steroidivoiteita ja PUVA-hoitoa. Jopa 70 % potilaista hyötyy PUVA hoidosta ainakin tilapäisesti. Aikuisiällä alkanut urtikaria pigmentosa ei ole yleensä pysyvästi parannettavissa kuten lapsilla.

Syöttösolujen vapauttamien välittäjäaineiden aiheuttamien oireiden hoito

 

Histamiinivälitteiset oireet reagoivat yleensä H1- ja H2-histamiinisalpaajiin. H1-salpaajia (antihistamiineja esim. hydroksitsiini 25 mg x 3) käytetään ihonkutinaan. H2-salpaajilla ja/tai protonipumpun inhibiittoreilla hoidetaan peptisia oireita. Natriumkromoglikaatti voi tehota gastrointestinaalisiin oireisiin ja joillakin potilailla myös ihon kutinaan ja luukipuihin. Vaikeissa välittäjäaineisiin liittyvissä oireissa saattaa tulla kyseeseen glukokortikoidien käyttö kuurina (prednisolon 25 mg – 50 mg). Jos potilaalla on ollut anafylaktisen kohtauksen kaltaisia oireita, hänelle tulee määrätä adrenaliinikynä (EpiPen).

Hyvin tärkeää on välttää tekijöitä, jotka saattavat laukaista välittäjäaineiden vapautumisen. Näitä ovat emotionaalinen stressi, eräät lääkkeet (ASA, morfiini ja sen johdokset, eräät lihasrelaksantit, eräät antibiootit kuten amfoterisiini B), alkoholi ja röntgenvarjoaineet.

Syöttösolujen määrää vähentävä hoito

 

Systeemiseen mastosytoosiin ei ole parantavaa hoitoa. Indolentissa systeemisessä mastosytoosissa ei yleensä suositella sytoreduktiivista hoitoa. Indolentin systeemisen mastosytoosin ennuste on hyvä, koska elinten toimintahäiriöitä ei ole vaikkakin ihomuutoksia, hepatomegalia, splenomegalia tai imusolmukesuurentumia esiintyisi. Aggressiivisessa systeemisessä mastosytoosissa potilailla on syöttösolujen affisoimien kudosten toimintahäiriöitä (eli ns. C-oireita). Näitä C-oireita ovat sytopeniat, hepatomegalia (maksa-arvojen nousu, askiites), kliinisesti merkittävä luustotauti, (osteoporoosi) hypersplenismi, malabsorptio ja laihtuminen. Näiden potilaiden hoidossa pyritään syöttösolujen määrän vähentämiseen. On muistettava, että sytoreduktiivisen hoidon aikana syöttösolujen välittäjäaineiden vapautuminen lisääntyy, jonka vuoksi potilaat tarvitsevat aina myös välittäjäaineiden vapautumista hillitsevää hoitoa samanaikaisesti. Samasta syystä sytoreduktiivinen hoito tulee aloittaa aina sairaalassa.

a)      Alfa-interferoni ja glukokortikodit

 

Systeemiseen mastosytoosiin käytetyistä lääkkeistä alfa-interferonista on eniten kokemusta ja julkaisuja. Interferoni-alfa voi lievittää myös välittäjäaineisiin liittyviä oireita. Sen tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta. Eräässä pienehkössä tutkimuksessa (14 potilasta) 21 %:lla potilaista saavutettiin merkittävä vaste (C-löydökset korjaantuivat), 35 %:lla osittainen vaste ja 43 %:lla vastetta ei saavutettu lainkaan.

Glukokortikoidilla on suora syöttösoluja inhibitoiva vaikutus. Niitä voidaan käyttää eteenkin potilaille, joilla on suolistokanavan häiriö ja siitä johtuva askites tai malabsorptio. Yleisimmin niitä käytetään kuitenkin yhdistelmähoitona interferonin kanssa.

b)      Kladripiini

 

Kladripiinia suositellaan potilaille, jotka eivät vastaa interferoni-hoitoon. Lääkkeestä on raportoitu lupaavia tuloksia. Eräässä 10 potilaan tutkimuksessa kaikki potilaat saivat hoitovasteen, joskaan kenelläkään hoitovaste ei ollut täydellinen. Lääkkeen lisäetuna on se, ettei se näytä vaativan kohdesolulta aktiivista solusykliä. Tämä ominaisuus on syöttösolutaudeissa hyödyllinen, koska syöttösolujen elinikä on pitkä vaihdellen useista kuukausista vuosiin. Vaste kladripiinihoitoon näyttää kuitenkin olevan yleensä väliaikainen.

c)      Imatinibi

 

KIT-reseptorin aktivaatio on keskeinen syöttösolun toimintaa aktivoiva tekijä. Imatinibi on lääke, joka kykenee salpaamaan KIT-reseptorin toimintaa. Imatinibilla onkin osalla mastosytoosia sairastavista potilaista saavutettu hoitovasteita. Jos potilaalla kuitenkin todetaan KIT-reseptorin autoaktivaation aiheuttava D816V pistemutaatio, imatinibi on tehoton. Uusia molekyylejä on kehitteillä, jotka toivottavasti kykenevät sitoutumaan myös mutatoituneeseen KIT-reseptoriin.

Noin puolella niistä systeemista mastosytoosia sairastavista potilaista, joilla todetaan veressä eosinofiliaa (jota esiintyy SM:ssa n 20 %:lla), on todettavissa FIP1L1-PDGFRA-fuusiogeeni. Nämä potilaat saavat täydellisen ja kestävän vasteen pienellä annoksella imatinibia (100 mg/vrk). Kaikenkaikkiaan siis pieni osa mastosytoosipotilaista (yleensä kaikki FIP1L1-PDGFRA-fuusiogeeni positiiviset sekä pieni osa muista mastosytoosipotilaista edellyttäen, ettei heillä ole mutatoitunutta KIT geenia) hyötyvät imatinibista.

d)      Monisolunsalpaajat ja allogeeninen kantasolusiirto

 

Aggressiivisissa tautimuodoissa kuten syöttösoluleukemiassa tulee harkita akuutin myeloisen leukemian kaltaisia monisolunsalpaajia. Tämän jälkeen voidaan harkita etenemistä allogeeniseen kantasolusiirtoon, jonka tuloksista on kuitenkin toistaiseksi olemassa vain yksittäisiä potilasraportteja. Kevytesihoitoista kantasolusiirtoa tutkitaan systeemisen mastosytoosin hoitomuotona.

Muu klonaalinen sairaus systeemiseen mastosytoosin liittyneenä

Systeeminen mastosytoosi hoidetaan kuten ilman liitännäissairautta. Liitännäissairautta vastaavasti hoidetaan kuten ilman systeemistä mastosytoosia.

Seuranta:

 

Seurannan tiheys riippuu taudin vaikeusasteesta. Oireetonta/vähäoireista potilasta seurataan vuosittain. Seurantatutkimuksina verenkuva,maksa-arvot ja S-tryptaasi.